和名　乳酸エチル
英文名　Ethyl lactate

CAS 97-64-3 (DL体) (link to ChemIDplus)，687-47-8 (L体) (link to ChemIDplus)
別名　エチル ラクテート、Lactic acid, ethyl ester (EPA)
収載公定書　 薬添規(JPE2018)
用途　基剤


■JECFAの評価：DL体  (link to JECFA)
approved food additive. ³⁾ (JECFA, 2001)
日本の規制： 香料（類指定） 日本ではエステル類として指定されており、個別物質についての指定はない
ADI：　規定しない
JECFA備考： 香料としての現在の摂取量では安全性の懸念はない。1982年に設定された乳酸及び乳酸エチルのGroup ADIは第57回会議（2001年）において継続された。
JECFA最終評価：　 57回会議2001年


■単回投与毒性：DL体 (link to ChemIDplus)，L体  (link to ChemIDplus)
LD₅₀ RD₅₀ 又はLC⁵⁰　（ChemIDplus Advanced, Ethyl lactate.　In Toxnet ⁴⁾）

動物種	投与経路	LD50(mg/kg体重)	文献
マウス	経口 皮下 静脈内 吸入（RD50 ） 皮膚	2600 2600 600 750-800 mg/m3 >250	5) (Latven et al, 1939) 5) (Latven et al, 1939) 5) (Latven et al, 1939) 6) (Clary et al, 1998) 7) (Andersen, 1998)
ラット　雌 ラット　雌雄 ラット　雌	経口 経口 腹腔内 吸入（LC50 ） 吸入（RD50 ）	8200 >2000 1000 2400mg/m3 750-800mg/m3	7) (Andersen, 1998) 8) (Latven et al, 1939) 9) (EPA, 2002) 6) (Clary et al, 1998) 6) (Clary et al, 1998)
モルモット	筋肉内	2605	10)　Lipschitz et al, 1942
ウサギ	皮膚	>5000	7) (Andersen, 1998)

マウスの急性毒性
1群4匹の白色マウスに乳酸エチルを投与した。経口投与では、LD₅₀は2.5 mL/kg (≈2.6 g/kg bw)であり、LD100は3.0 mL/kg (4.1 g/kg bw)であり、最小毒性量（4匹中1匹に催眠状態を引き起こす）となる0.1 mL/kgであり、最大耐用量は0.8 mL/kgであった。皮下投与では、LD₅₀は2.5 mL/kg bw (≈2.6 g/kg bw)であり、最小毒性量は0.8 mL/kg (≈0.8 g/kg bw)であった。静脈内投与では、LD₅₀は0.6 mL/kg bw (≈ 0.6 g/kg bw) であり、LD₁₀₀は1.0 mL/kgであり、最小毒性量は0.3 mL/kgであり、最大耐用量は0.2 mL/kgであった。⁵⁾　(Latven , 1939; page 9)

乳酸エチルを吸入させた時の呼吸数が半減させる投与量RD50は約750 - 800 mg/m3であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)

経皮投与での最大耐用量は 250 mg/kg bwであった。⁷⁾ (Andersen, 1998)

ラットの急性毒性
雌ラットを空腹にさせてから、50%乳酸エチル溶液(爪エナメル修正液)を5、10 あるいは 15 g/kg bwの投与量で経口投与し、₅₀を求めた。死亡例は5 g/kg投与群になく、10 g/kg投与群では4/5であり、15 g/kg投与群では全例であった。₅₀は8200 mg/kg bwとなった。⁷⁾　(Andersen, 1998)

１群雌雄各５匹の若いラットに、乳酸エチル2000 mg/kg bwを単回経口投与した。すべての動物は投与後14日まで生存した。試験期間中、体重への影響はなく、剖検でも異常所見はなかった。LD50は>2000 mg/kg bwであった。⁸⁾　(EPA, 2002)

Wistar 及びGlaxo-Wistar系ラット雌における腹腔内投与でのLD50は約1000 mg/kg bwであった。最大無毒性量はWistar 系では750 mg/kg bwであり、Glaxo-Wistar系では<500 mg/kgであった。剖検で異常がなかった最大投与量は>500 mg/kg bwであった。一般状態は衰弱及び呼吸困難であった。剖検所見は腹膜癒着、うっ血、チアノーゼ、及びゴム様肝であった。⁹⁾　(Sanderson, 1959)

ラットに乳酸エチルを5000 mg/m3までの濃度を4時間吸入させ、投与後14日観察した。急性の刺激症状が発症した。４時間吸入時のLC50は約2400 mg/m3であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)

ラットに乳酸エチルを吸入させた時の呼吸数が半減させる投与量RD50は約750-800 mg/m3であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)

モルモットの急性毒性
モルモットの下肢上部に乳酸エチルを筋肉内投与し、1週間観察した。致死量は2.5mL /kg(≈2.6 mg/kg bw)であった。努力呼吸および呼吸困難は1.0 mL/kg(≈1.0 g/kg bw)で発症した。¹⁰⁾　(Lipschitz et al, 1942)

ウサギの急性毒性
10羽のウサギに乳酸エチル5 g/kg bwを経皮投与し、1週間観察した。死亡例は発生しなかった。₅₀は>5000 mg/kg bwであった。⁷⁾　(Andersen, 1998)


■反復投与毒性：DL体 (link to TOXLINE), L体 (link to TOXLINE)
ラット
12日間経口投与試験：1群雄各8匹のラットに、離乳後から、乳酸エチル（約5 g/kg bw）を5%の割合に混じた飼料を12日間与えた。１匹が死亡したが、その死因は不明であった。生存動物に有害な症状は発症しなかった。¹¹⁾　(Yoshida et al, 1971).

28日間吸入投与試験：1群雌雄各5匹のラットに、乳酸エチル(蒸気)の1日6時間吸入投与した。投与期間は28日間とした。投与量は第一試験では0、150、600及び2500 mg/m3の濃度とし、第二試験では0、25、75及び200 mg/m³の濃度とした。一般症状、体重、臓器重量（例えば、副腎及び精巣）、血液学的検査、及び血液生化学検査の成績において、600mg/m³投与量までは投与に関連した異常な所見はなかった。最高投与量群（2500 mg/m3）では、対照群（0 mg/m³）に比して、体重減少、肝の絶対重量の減少、飼料摂取量の減少、及び血糖値の上昇（雄のみ）が有意に認められた。600及び2500 mg/m³の濃度(120および500 ppm)の高投与量群では、鼻腔において嗅上皮の変性及び杯細胞の過形成が発生した。200 mg/m³の濃度(40 ppm)はNOAEL(無有害作用量)であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)、¹²⁾　(DECOS, 2001)


■遺伝毒性
Ames 試験：乳酸エチルはTA 98, 100, 1535, 1537及び1538株では陰性であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)

キイロショウジョウバエ：乳酸エチルはキイロショウジョウバエでは陰性であった。¹³⁾ (HSDB, 2002)


■がん原性
該当文献なし


■生殖発生毒性 DL体 (link to DART), L体 (link to DART),
ラット
繁殖試験（経皮投与）：1群雌25匹の妊娠6-15週 (10日間)のラットに、乳酸エチル0 (sham：対照群)、517、1,551及び3,619 mg/kg/日を1日6時間皮膚塗布した。いずれの投与群の母獣にも全身状態に異常はみられなかった。体重、体重増加量、飼料摂取量、死亡率、中毒症状及び帝王切開時の肉眼観察所見は投与により影響を受けなかった。帝王切開で生まれた仔に外形、内臓及び骨格の検査を実施した。それらの検査成績には投与の影響は認められなかった。母獣および仔におけるNOAEL（無有害作用量）は最高投与量の3,619 g/kg/日であった。LOAEL(最小有害作用量)は測定できなかったが、>3,619 mg/kg /日であると考えられる。⁶⁾ (Clary et al, 1998), ⁸⁾ (EPA, 2002)

雄生殖器毒性（吸入投与）：ラットに乳酸エチルを吸入投与すると、精巣と前立腺の重量が低下し、精子数も低下した。¹³⁾ (HSDB, 2002)


■局所刺激性
ウサギ
乳酸エチルはウサギの目に刺激性を示した。 ⁵⁾　(Latven et al, 1939), ⁷⁾　(Andersen, 1998), ⁹⁾(Sanderson, 1959), ¹⁴⁾　(Gosselin et al, 1976)

ウサギの腹部皮膚を刈毛した。その皮膚に、50%乳酸エチルを含む2 cm²大の片側密閉ガーゼパッチを密着させる傷害パッチテストを実施したところ、刺激性は発現しなかった。⁷⁾　(Andersen, 1998)

モルモット
モルモットの腹部皮膚を刈毛した。その皮内に乳酸エチル0.1 mL を投与したところ、重篤な刺激性が発現した。⁵⁾ (Latven et al, 1939)


■その他の毒性
神経毒性
乳酸エステル類は生体内で急速に加水分解し、乳酸とアルコール体に代謝される。アルコール体は急性神経毒性作用を有する、通常その作用は多量に摂取後あらわれる。アルコールに関する論文では急性神経毒性での無有害作用量 (NOAEL)は200 mg/m3 であった。L-乳酸は生体内で正常に代謝されることから、神経毒性作用がないと考えられている。この報告を基に、L-乳酸エステルが慢性暴露で神経毒性を発揮することを示唆する事実はない。¹⁵⁾ (Clary et al, 2001)

代謝
ラット
経口投与時の吸収と代謝：1群4匹の絶食したラットを麻酔した。その後、食道と肝門脈に挿管した。それらのラットは挿管経由で10% L-乳酸エステル水溶液(0.84 mol/L)、すなわち0.84 mol/L Li-L-lactate と0.84 mol/L　ethanolを含む水溶液、あるいは水を投与容量 約1 mLを投与された。採血は投与0、5、20及び40分後に実施した。L-乳酸エステルの吸収パターンは広いピークを示し、投与5から40分までの血漿濃度はそれぞれ0.03から1.14 mmol/Lまでであった。L-乳酸エステルの投与後では、エタノールと乳酸塩の血漿濃度は原体（L-乳酸エステル）の血漿濃度よりも全体として高かった。その傾向は1匹を除いて、すべての動物において時間と共に増大した。例外1匹では、原体（L-乳酸エステル）の濃度に関連して、エタノールとL-乳酸塩の最高血漿濃度を示した。試験管内試験において、L-乳酸エステルをラットの血漿に100 ppm (0.01%) (0.85 mmol/L)になるように添加し、室温で60分間培養したところ、エタノールと乳酸塩が検出され、L-乳酸エステルの80%が加水分解された。¹⁶⁾　(Falke et al, 1981)

経口投与時のKm 値（Michaelis数）：試験内試験及びラット経口投与試験にて、乳酸エステルの加水分解は証明されている。ラットの鼻上皮、肝臓及び皮膚のホモジネイトにおいて、乳酸エステルのKm 値（Michaelis数）は同様であった(0.063-0.362 mM)。盲腸でのKm値は中間値であった。血液及び小腸粘膜は高いKm値であった。⁶⁾　(Clary et al, 1998)

皮膚からの吸収・分布：乳酸エステルの吸入についての定量測定成績はない。動物での吸入試験から、エステル体や加水分解産物を吸収した成績を推断できる。14Cの乳酸エステルの製剤をラットの皮膚に24時間塗布した時には、放射活性は皮脂腺では痕跡であったが、毛包、表皮、及び真皮にあった。ラットに乳酸エステルを経口投与した後、肝門脈から検出され、それは加水分解前に部分的吸収されることを示した。⁷⁾　(Prottey et al, 1984)


■ヒトにおける知見：DL体 (link to HSDB)
最小致死量：ヒトは経口投与では0.5-5 g/kg bw、70kg体重(150 ポンド)では１オンス（28.35g）または、１パイント（568.2615cc ）、1 ポンドであった (150 LB)。¹⁸⁾ (Gosselin et al, 1976)

皮膚炎：25人の健常人で、パッチ試験（maximization test）を実施したところ、アレルギー歴が不明であった１人にアレルギー性接触皮膚炎（様々な程度の紅斑、浮腫及び水疱を伴った遅延型IV型アレルギー反応で、特異抗原の皮膚への接触により生じる）が発生した。10%乳酸エステル含有治療用ゲル製剤により急性紅斑（皮膚赤変、血管拡張に由来する紅化）を発症した。試験6週間後に投与局所がゲル製剤及び1%乳酸エステルのワセリン製剤に陽性反応を示した。¹⁹⁾　(Marot et al, 1987)

皮膚感作性：パッチテストでは、25人（男性15人、女性10人）が乳酸エステル（推定８％）を前腕の内側あるいは背中の皮膚に密閉パッチ法（Patch Test）にて投与された。48時間後に、刺激性はなかった。Maximization test（通常，被検物を皮内/表皮/惹起の経路にて投与し，皮膚感作性を判定する試験）では、25人（男性15人，女性10人）が被検査部位の皮膚をsodium lauryl sulfateで前処理した後，乳酸エステル（推定８％）を投与した。感作性は発生しなかった。²⁰⁾　(Kligman, 1976)

職業暴露限界値（OELｓ:Occupational Exposure Limits）：オランダでのL-乳酸エステル（蒸気）の職業暴露限界値は20 mg/m³(8時間荷重平均許容濃度)とした。²¹⁾　(DECOS, 2001)

米国の時間荷重平均許容濃度(TLV-TWA: Threshold Limit Value - Time Weighted Average)：375から1,500 ppmの乳酸エステルに2-3ヶ月間暴露した労働者には有害事象がみられなかった。乳酸エステルは強い臭気のため、>200ppmはヒトに不快感を与える。TLVは400 ppm (1,400 mg/m³)である。¹³⁾　(HSDB, 2002)


■引用文献
1) 日本医薬品添加物協会編. 乳酸セチル In: 医薬品添加物事典　2005，日本医薬品添加物協会編，株式会社薬事日報社，202頁，2005.

2) Proposals for GRAS Register Inclusions ? 2004 , (accessed ; Dec. 2005，PURASOLVREL

3) JECFA,食品添加物規制関連情報　詳細画面, 2001年.

4) ChemIDplus Advanced, Ethyl lactate.

5) Latven AR, Molitor H. Comparison of the toxic, hypnotic and irritating properties of eight organic solvents. J Pharm Exp Ther 1939; 65: 89-94. In: Lundberg P. DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21. (page 9), and In: Andersen FA. Safety assessment of cosmetic ingradients: Final report on the safety assessment of glycolic acid, ammonium, calcium, potassium, and sodium glycolates, methyl, ethyl, propyl, and butyl glycolates, and lactic acid, ammonium, calcium, potassium, sodium, and tea-lactates, methyl, ethyl, isopropyl, and butyl lactates, and lauryl, myristyl, and cetyl lactates. Int J Toxicol 1998; 17 (suppl 1): 1-241, (page: 78).

6) Clary JJ, Feron VJ, van Velthuijsen IA. Safety assessment of lactate esters. Regul Toxicol Pharmacol 1998; 27: 88-97.) (page 88-87),In : Lundberg P, DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21.

7) Andersen FA. Cosmetic Ingredient Review Expert Panel. Final report on the safety assessment of glycolic acid, ammonium, calcium, potassium, and sodium glycolates, methyl, ethyl, propyl, and butyl glycolates, and lactic acid, ammonium, calcium, potassium, sodium, and TEA-lactates, methyl, ethyl, isopropyl, and butyl lactates, and lauiyl, myristyl, and cetyl lactates. Int Toxicol 1998;17 suppl 1:1-241. In: Lundberg P. DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21. R>
8) ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCY. Lactic acid, ethyl ester and Lactic acid, n-butyl ester; Exemptions from the Requirement of a Tolerance. Federal Register 2002; 67(170): 56225-56229.[DOCID:fr03se02-7] 40 CFR Part 180 [OPP-2002-0217; FRL-7196-6]

9) Sanderson DM. A note on glycerol formal as a solvent in toxicity testing. J Pharm Pharinacol 1959;1l:150-155. In: Lundberg P. DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21, and In: Andersen FA. Safety assessment of cosmetic ingradients: Final report on the safety assessment of glycolic acid, ammonium, calcium, potassium, and sodium glycolates, methyl, ethyl, propyl, and butyl glycolates, and lactic acid, ammonium, calcium, potassium, sodium, and tea-lactates, methyl, ethyl, isopropyl, and butyl lactates, and lauryl, myristyl, and cetyl lactates. Int J Toxicol 1998; 17 (suppl 1): 1-241, (page: 78).

10) Lipschitz WL, Upham SD, Hotchkiss CN, Carlson GH. The parenteral use of organic esters. J Pharm Exp Ther 1942;76:189-193.). In: Lundberg P. DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21.

11) Yoshida M, Ikumo H, Suzuki O. Evaluation of available energy of aliphatic chemicals by rats: an application of bioassay of energy to monogastric animal. Agr. Biol. Chem. 1971; 35: (8), 1208-1215. In: Ethyl lactate (WHO Food Additives Series 15)  (link to WHO DB)

12) DECOS (Dutch Expert Committee on Occupational Standards, a committee of the Health Council of The Netherlands). Lactate esters: Health-based recommended occupational exposure limit. No. 2001/04OSH, The Hague, 6 December 2001, Executive summary page15-20.

13) HSDB, 2002: Hazardous Substances Databank Number: 412，ETHYL LACTATE，CASRN: 97-64-3，(page 1-19) Last Revision Date: 20021016

14) Gosselin, R.E., H.C. Hodge, R.P. Smith, and M.N. Gleason. Clinical Toxicology of Commercial Products. 4th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1976, p. II-136]**PEER REVIEWED** In: HSDB, 2002: Hazardous Substances Databank Number: 412，ETHYL LACTATE，CASRN: 97-64-3， Last Revision Date: 20021016

15) Clary JJ, Feron VJ, van Velthuijsen JA. Evaluation of Potential Neurotoxic Effects of Occupational Exposure to (L)-Lactates. Regul Toxicol Pharmacol. 2001; 33(1):21-28. PMID: 11259176.

16) Falke HE, Bosland MC,Van den Berg F. Study on the in vivo absorption and hydrolysis of ethyl-L-lactate in the rat gastrointestinal tract. Unpublished report from TNO, Zeist submitted to WHO by C. V. Chemie Combinatie, Amsterdam C.C.A., Gorchem, The Netherlands. 1981. In: 529. Ethyl-L-lactate (WHO Food Additives Series 17),  (link to WHO DB)

17) Prottey C, George D, Leech RW et al. The mode of action of ethyl lactate as a treatment for acne. Br J Dermatol 1984; 110:475-485.). In: Lundberg P. DECOS and SCO basis for an occupational standard. Lactate esters. Arbete och Halsa 1999; 9: 1-21. (page 6),

18) Gosselin RE, Hodge HC, Smith RP, Gleason MN. Clinical Toxicology of Commercial Products. 4th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1976., p. II-136]**PEER REVIEWED** In: HSDB, 2002: Hazardous Substances Databank Number: 412，ETHYL LACTATE，CASRN: 97-64-3， Last Revision Date: 20021016

19) Marot L, Grosshans E. Allergic contact dermatitis to ethyl lactate. Contact Dermatitis 1987;17:45-46.In: Lundberg P. Toxicology and risk assessment, NIWL: Consensus Report for Some Lactate Esters. In: Montelius J (eds) Scientific Basis for Swedish Occupational Standards: XX. : XX (Arbete och Halso; 1999:26) Stockholm: National Institute for Working Life, 1999: 75-82, Arbete och Halso.  (page 79), and In: CHEMINFO Record Number: 795. CCOHS Chemical Name: Ethyl lactate. CHEMINFO database contact CCOHS. c2005 Canadian Centre for Occupational Health & Safety

20) Kligman, A. M. 1976a. Report to RIFM, May 6. In: Andersen FA. Safety assessment of cosmetic ingradients: Final report on the safety assessment of glycolic acid, ammonium, calcium, potassium, and sodium glycolates, methyl, ethyl, propyl, and butyl glycolates, and lactic acid, ammonium, calcium, potassium, sodium, and tea-lactates, methyl, ethyl, isopropyl, and butyl lactates, and lauryl, myristyl, and cetyl lactates. Int J Toxicol 1998; 17 (suppl 1): 1 - 241. (pages 175, 182).

21) Dutch Expert Committee on Occupational Standards, a committee of the Health Council of The Netherlands, 2001) Dutch Expert Committee on Occupational Standards, a committee of the Health Council of The Netherlands. Lactate esters: Health-based recommended occupational exposure limit. No. 2001/04OSH, The Hague, 6 December 2001, Executive summary page15-20.(acessed Dec. 2005: www.gr.nl/pdf.php?ID=271&p=1) ,(page 19).