日本医薬品添加剤協会 |
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和名 アジピン酸ジオクチル 英文名 Dioctyl Adipate CAS 103-23-1 (link to ChemIDplus) 別名 ビス(2-エチルヘキシル)アジペート、アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル) 収載公定書 薬添規（JPE2018） 外原規（2006） 用途 可塑剤 ■単回投与毒性 (link to ChemIDplus)
■反復投与毒性 (link to TOXLINE) マウス又はラット B6C3F1マウス及びF344系ラットそれぞれに１群雌雄５例ずつアジピン酸ジオクチルを飼料に混入して14日間投与した。用量は雄では0，3100，6300，12500，25000，50000 ppm，雌では0，6300，12500，25000，50000，100000 ppmとした。体重増加抑制が雄性ラットでは50000 ppm群で，雌性ラットでは25000 ppm以上の用量群で認められた。100000 ppm群雌性ラットでは死亡例１例，体重減少がみられた。雌性マウス 100000 ppm群では全例死亡した。雄性マウス50000 ppm群，雌性マウス25000 ppm以上の用量群では体重減少が認められた。1) (NTP, 1982) B6C3F1マウス及びF344系ラットそれぞれに１群雌雄10例ずつアジピン酸ジオクチルを0，1600，3100，6300，12500，25000 ppm 飼料に混入して13週間投与した。その結果，ラットでは高用量の２群の雄では体重増加抑制が認められたが，その他，被験物質投与に起因した変化はみられなかった。マウスでは3100 ppm以上の用量群の雄で体重増加抑制が認められた。その他，被験物質に起因した変化はみられなかった。1) (NTP, 1982) ラットにアジピン酸ジオクチル 0.4，1.0，2.0 g/kgを６ヵ月間強制経口投与した結果，血中酵素に変化は認められなかったが，スフルヒドリル化合物濃度が上昇した。投与開始初期には肝代謝能は抑制されたが，６ヵ月後には亢進していた。1) (NTP, 1982) ラットにアジピン酸ジオクチル 0.1 g/kgを10ヵ月間強制経口投与した結果，中枢興奮性が抑制された。1) (Andreena GA, 1972) ■遺伝毒性 (link to CCRIS，GENETOX)
■がん原性 (link to CCRIS) マウス又はラット C3H/AnFマウスにアジピン酸ジオクチルを含めて6種類の化合物を皮下及び経皮投与してがん原性を調べた。3種類はがん原性陽性物質を選択した。アジピン酸ジオクチルは1群雌雄50例に10 mgを皮下投与し，0.1，10 mgを剃毛した背部皮膚に貼付した。いずれの動物も寿命まで観察した。その結果，投与に起因した毒性所見はみられず，薬物に起因した催腫瘍性も認められなかった。1) (Hodges HC et al. 1976) B6C3F1マウス雌雄にアジピン酸ジオクチルを飼料に25000，12000 ppm混入して雄では102-104週間，雌では105-106週間投与した。その結果，肝細胞腺腫，肝細胞癌の頻度増加が認められ，催腫瘍性は陽性と判断された。10) (Kluwe WM et al., 1982） "B6C3F1マウス及びF344系ラットそれぞれに１群雌雄50例ずつアジピン酸ジオクチルを0，12000，25000 ppm 飼料に混入して103週間投与した。その結果，ラット25000 ppm群では体重増加抑制が認められた。生存率は対照群，12000，25000 ppm群のラットでそれぞれ，雄では68%，68%，80%で，雌では58%，78%，88%であった。腫瘍性・非腫瘍性病変の発生頻度は対照群，投与群で差は認められなかった。従って，ラットではアジピン酸ジオクチルに催腫瘍性はないとみなした。マウスでは，投与群の平均体重は対照群のそれと比較して低下がみられた。生存率は対照群，12000，25000 ppm群のマウスでそれぞれ，雄では72%，64%，82%で，雌では84%，78%，73%であった。肝細胞腺腫の発生頻度は雄では投与量に応じて増加し，高用量群では統計学的に有意差が認められた。しかし，肝細胞癌の発生頻度は投与群雄で増加がみられたが，統計学的有意差は認められなかった。雌では，肝細胞腺腫及び肝細胞癌ともに投与量に応じて増加し，統計学的有意差を伴っていた。従って，B6C3F1マウスではアジピン酸ジオクチルの催腫瘍性は陽性とみなした。1) (NTP, 1982)" ラットにアジピン酸ジオクチルを0，0.1，0.5，2.5%飼料に混入して2年間投与した。その結果，合計33種類の腫瘍が観察され，リンパ腫，腺腫が主なものであったが，1例で線維腫が認められた。また，2例で乳腺癌，1例で腎臓の癌腫がみられたが，これらの腫瘍の発生頻度は対照群と投与群で差はなく，混餌投与による影響も認められなかった。これらのことから，ラットにアジピン酸ジオクチルの催腫瘍性はないとみなされた。1) (Hodges et al. 1976) F344系ラット雌雄にアジピン酸ジオクチルを飼料に25000，12000 ppm混入して102-104週間投与した。その結果，催腫瘍性は認められなかった。10) (Kluwe WM et al., 1982） イヌ イヌにアジピン酸ジオクチルを0，0.07，0.15，0.2%飼料に混入して1年間投与した。その結果，腫瘍は認められなかった。1) (Hodges et al. 1976) ■生殖発生毒性 (link to DART) ラット 妊娠ラットにアジピン酸ジオクチルを妊娠5，10，15日に0，0.93，4.7，9.3 g/kg 腹腔内に投与した。妊娠20日目に屠殺して，胚・胎児毒性，催奇形性を調べた。投与群の胚吸収率は低用量から5.3，3.1，7.0%で対照群とほぼ同等か，わずかに高い値であった。胎児奇形が対照群1例，4.7g/kg群1例，9.3g/kg群2例に認められた。骨格異常が対照群6.3%，低用量群より3.6%，9.4%，7.1%であった。内臓異常は低用量群より0%，3.2%，4.0%であった。対照群には内臓異常は認められなかった。アジピン酸ジオクチルでは胎児体重の増加抑制がみられた。これらのことから，催奇形性はないとみなした。1,3)（Singh AR et al., 1975) ラットにアジピン酸ジオクチルを妊娠５〜15日に腹腔内投与した試験では，30 g/kg群で特定の発育異常が認められ、15 g/kg群では胎児・胚への影響がみられた。7) ■局所刺激性 白色ウサギ6例にアジピン酸ジオクチル原液 0.1 mLを片側の眼に点眼して24，48，72時間目に刺激性をDraize法で評価した。その結果，いずれの時点でも刺激性は認められなかった。1) (CTFA 1967) 白色ウサギ6例にアジピン酸ジオクチル原液 0.5 mLを健常皮膚，損傷皮膚に貼付して24時間閉塞した。24及び48時間目に皮膚の状態をDraize法で評価した結果，24時間目で軽微で僅かに認識できる紅斑が全例に認められた。これらの変化は72時間目には完全に消失または減弱がみられた。一次刺激性評点は0.83で極めてわずかな刺激性(very mild irritant)とみなされた。1) (CTFA 1967) 白色ウサギ雌6例を用いて，アジピン酸ジオクチルを0.175%含有する製剤の粘膜刺激性を調べた。製剤0.1 mLを性器粘膜に単回投与した。7日間観察したが，刺激性は認められなかった。1) (CTFA, 1982) ■その他の毒性 抗原性 アジピン酸ジオクチルをオリーブ油に0.1%に希釈して，白色モルモット10例の皮内に投与して，感作能を調べた。投与は隔日，週3回，合計10回実施した。初回投与は0.05 mL，以後は0.1 mLとした。最終投与後2週目に0.05 mLを感作した。観察はいずれも投与24時間後に行い，評点をつけた。その結果，アジピン酸ジオクチルの感作能はないとみなされた。1) (CTFA, 1967) ■ヒトにおける知見 (link to HSDB) アジピン酸ジオクチルを0.01%含有する口紅の感作能及び刺激性についてSchwartz-Peckパッチ法を用いて調べた。100名の清浄した背部に24時間パッチを閉塞貼付した。同時に開放パッチも48時間貼付した。14日間の休薬後，第２回目の閉塞及び開放パッチを施した。４８時間後に評価を行った。また，360nmの紫外光を12インチの距離から1分間照射した。この部位は照射後48時間目に評価した。100名中2名では，初回の開放パッチで軽度な紅斑が認められ，1例では第2回の開放パッチで重篤な紅斑，水疱がみられた。紫外線照射では変化は認められなかった。これらのことから，刺激性はなく，感作能及び光刺激性はないとみなされた。1)（CTFA, 1977) アジピン酸ジオクチルを0.01%含有する口紅についてSchelanski and Shelanski Human Repeated Insult Patch Test法を用いて光刺激性を調べた。49名の皮膚に24時間開放及び閉塞パッチを10回貼付した。2-3週間の休薬後，11回目の感作パッチを48時間貼付し，パッチを剥離後評価した。また，360nmの紫外光を12インチの距離から1分間照射した。本試験では光刺激性は認められなかったが，3名では軽度な反応がみられた。重度な反応は第6回目の開放パッチ後1例，第11回目の感作開放パッチで1例に認められた。1)（CTFA, 1977) アジピン酸ジオクチルを9.0%含有する化粧水についてDraize-Shelanski patch test変法で209名の男女を用いて感作能及び刺激性を調べた。化粧水は希釈することなく，週3回3週間背部皮膚に貼付した。パッチは除去後，次回のパッチ貼付前に評価した。2週間の休薬後，48時間感作パッチを2回貼付し，貼付後48，96時間目の反応を評価した。その結果，中等度ないし重度な紅斑が認められ，1例では，第2回目の感作後，貼付部分の25%以上に斑点を伴う紅斑がみられた。1)（CTFA, 1978) アジピン酸ジオクチルを9.0%含有する化粧水についてDraize-Shelanski patch test変法を用いて151名の男女を用いて感作能及び刺激性を調べた。その結果，2例で刺激性が認められたが，意義ある感作能，一次刺激性とはみなさなかった。1)（CTFA, 1976) アジピン酸ジオクチルを0.175%含有する化粧水について21日間の累積刺激性を調べた，化粧水0.2 mLをコットンパッチに含ませ11名の女性の背部に貼付した。貼付後23時間目に除去し，1時間後に評価した。その結果，評点は72/630であった。そのため，軽度な刺激性(slightly irritating)とみなされた。1)(HTR, 1978) アジピン酸ジオクチルを9.0%含有する製剤を用いて光パッチテストをヒトで実施した。25名に製剤0.1 mLのパッチを施した。24時間後にパッチを除去して150WキセノンランプでUVA及びUVB（290-400 nm）を照射した。48時間後に照射部位の刺激性を評価した。これを週2回繰り返して，合計6回の光照射を行った。10日間後に感作パッチを24時間貼付して，その後に光照射を3分行った。この時の評点は照射後0.25，24，48．72時間後に実施した。その結果，25名全員，光毒性，光アレルギー性を認めなかった。1)(Hodge HC, et al., 1966) ■引用文献 1) J. Am. Coll. Toxciol. 1984: 3: 101-130 (link to the Journal) 2) Anonymous Beratergremium fuer umweltrelevante Altstoffe (BUA. Gesellschaft Deutscher Chemiker. Weinheim ; New York : VCH) 1997: -: 153- 3) Toxicol. Appl. Pharmacol. 1975;32:566-576 (link to PubMed) 4) "AMA Archives of Industrial Hygiene and Occupational Medicine. (Chicago, IL) V.2-10, 1950-54. For publisher information, see AEHLAU. CODEN Reference: 4,119,1951 " 5) Environ. Mutagen. 1985: 7: 213-232 (link to PubMed) 6) Carcinogenesis 1987: 8: 1433-1437 (link to PubMed) 7) ": Environmental and Molecular Mutagenesis. (Alan R. Liss, Inc., 41 E. 11th St., New York, NY 10003) V.10- 1987- CODEN Reference: 10(Suppl " 8) Mutation Research. 1991; 260: 349-367 (link to PubMed) 9) Mutation Research 1995; 343: 157-183 (link to PubMed) 10) Carcinogenesis 1985; 6: 1577-1583 (link to PubMed) ■Abbreviation TOXNET DB; ChemIDplus DB in TOXNET, CCRIS;Chemical Carcinogenesis Research Information System , DART; Developmental Toxicology Literature ｜メニューへ｜ |
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